आनुवंशिक रोगों के लिए नैदानिक परीक्षण: जेनेटिक काउंसलर ज्ञान के अंतर को पाटता है

वर्ल्ड हेल्थ ऑर्गनाइजेशन (WHO) के अनुसार, क्लीनिकल ​​ट्रायल वे मानव भागीदार होते हैं जिन्हें संभावित रूप से एक या अधिक स्वास्थ्य संबंधी हस्तक्षेपों के लिए निर्धारित किया जाता है, ताकि स्वास्थ्य परिणाम पर उनके प्रभावों का मूल्यांकन किया जा सके।

चूंकि अधिकांश आनुवंशिक रोगों का अभी तक कोई इलाज नहीं है, इसलिए रोगी और उनके परिवार के सदस्य हमेशा किसी भी नए क्लिनिकल ​​ट्रायल की तलाश में रहते हैं, जो कुछ लक्षणों को कम करने और आनुवंशिक विकार से ग्रस्त व्यक्ति के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने में मदद कर सकते हैं। जेनेटिक काउंसलिंग शोधकर्ताओं और रोगी के बीच आनुवंशिक विकार के लिए चल रहे क्लिनिकल ​​ट्रायल के संबंध में ज्ञान के अंतर को कम कर सकती है; आनुवंशिक निदान (परीक्षण द्वारा) की पुष्टि करने में मदद कर सकती है, एक ट्रायल में शामिल होने की व्यवहार्यता और पात्रता का आकलन कर सकती है, ट्रायल के प्रकार (अवलोकन/हस्तक्षेप) और अन्य तकनीकी पहलुओं (ब्लाइंड स्टडी/प्लेसबो का उपयोग) की बेहतर समझ प्राप्त करने में मदद कर सकती है; और इस पर एक यथार्थवादी दृष्टिकोण प्रदान कर सकती है कि रोगी को किसी विशिष्ट क्लिनिकल ​​ट्रायल में नामांकित होने से कितना लाभ हो सकता है।

डॉ. ऋषा नाहर लुल्ला (पीएचडी, बीजीसीआई सीनियर), मैपमायजिनोम में प्रिंसिपल जेनेटिक काउंसलर के मार्गदर्शन में, मुझे ड्यूकेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया जैसे आनुवंशिक रोगों के लिए चल रहे क्लिनिकल ​​ट्रायल के प्रकारों पर एक व्यापक अध्ययन करने का अवसर मिला।

क्लिनिकल ​​ट्रायल के विभिन्न चरणों को देखने से पहले, आइए क्लिनिकल ​​ट्रायल से संबंधित बुनियादी शब्दों को जानें।

रैंडमाइजेशन (Randomization) उस प्रक्रिया को संदर्भित करता है जिसमें प्रत्येक अध्ययन विषय को यादृच्छिक रूप से या तो अध्ययन उपचार या नियंत्रण प्राप्त करने के लिए असाइन किया जाता है। प्लेसबो (Placebo) क्लिनिकल ​​ट्रायल में एक और सामान्य शब्द है। प्लेसबो को एक औषधीय रूप से निष्क्रिय पदार्थ के रूप में परिभाषित किया गया है जो विषयों को खुश करने के लिए दिया जाता है। ऐसे कई ट्रायल हैं जो अपने मूल्यांकन के लिए ब्लाइंड (blind) का उपयोग करते हैं। ब्लाइंड स्टडी दो प्रकार की होती हैं। यदि अध्ययन सिंगल-ब्लाइंड (single-blind) है, तो अध्ययन में शामिल विषयों को यह नहीं पता होता है कि वे कौन सा अध्ययन उपचार प्राप्त कर रहे हैं। यदि अध्ययन डबल-ब्लाइंड (double-blind) है, तो शोधकर्ताओं को भी यह नहीं पता होता है कि किसी विषय को कौन सा उपचार दिया जा रहा है। यह ब्लाइंडिंग (blinding) अध्ययन में पूर्वाग्रहों को रोकने में मदद करती है।

प्री-क्लिनिकल ट्रायल

क्लिनिकल ​​ट्रायल शुरू करने से पहले, प्री-क्लिनिकल ट्रायल किए जाते हैं। यह चरण एक संभावित दवा के फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइल की पड़ताल करता है और इसे पृथक अंगों, बैक्टीरियल कल्चर और मानव रोगों के पशु मॉडल पर किया जाता है।

कुछ महत्वपूर्ण जानकारी निर्धारित करने के लिए प्री-क्लिनिकल टॉक्सिसिटी अध्ययन किए जाते हैं, जैसे:

1. एक्यूट टॉक्सिसिटी (दवा की बड़ी एकल खुराक के प्रभाव), सब-एक्यूट और क्रॉनिक टॉक्सिसिटी (कई खुराकों के प्रभाव), जो विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं यदि दवा मनुष्यों में लंबे समय तक उपयोग के लिए अभिप्रेत है और प्रजनन कार्यों पर इसके प्रभाव, जिसमें टेराटोजेनिसिटी और प्रसवोत्तर विकास शामिल हैं।
2. कार्सिनोजेनिसिटी और म्यूटाजेनिसिटी
3. दवा की फार्माकोडायनामिक्स और फार्माकोकाइनेटिक्स

एक क्लिनिकल ​​ट्रायल के लिए कई नैतिक आवश्यकताएं होती हैं। अमेरिकी राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान सात नैतिक आवश्यकताओं को नोट करता है जिन्हें क्लिनिकल ​​ट्रायल शुरू होने से पहले पूरा किया जाना चाहिए। इनमें सामाजिक मूल्य, वैज्ञानिक वैधता, विषयों का निष्पक्ष और वस्तुनिष्ठ चयन, सूचित सहमति, जोखिमों से लाभ का अनुकूल अनुपात, एक स्वतंत्र/संस्थागत समीक्षा बोर्ड (IRB) द्वारा अनुमोदन और पर्यवेक्षण, और सबसे महत्वपूर्ण मानव विषयों के लिए सम्मान शामिल हैं। किसी भी क्लिनिकल ​​ट्रायल के लिए अच्छी प्रयोगशाला पद्धतियां, नैदानिक ​​पद्धतियां, निर्माण पद्धतियां, प्रलेखन पद्धतियां और नियामक पद्धतियां होना महत्वपूर्ण है। एक क्लिनिकल ​​ट्रायल तभी शुरू हो सकता है जब उसे ड्रग नियामक प्राधिकरण द्वारा अनुमोदित किया जाए। विभिन्न ड्रग नियामक प्राधिकरण हैं:

• यूनाइटेड स्टेट्स फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA)
• सेंट्रल स्टैंडर्ड ड्रग कंट्रोल ऑर्गनाइजेशन, इंडिया (CDSCO)
• ड्रग कंट्रोलर जनरल ऑफ इंडिया (DCGI)

क्लिनिकल ट्रायल

प्री-क्लिनिकल ट्रायल होने के बाद, ड्रग नियामक प्राधिकरण क्लिनिकल ​​ट्रायल के लिए हस्तक्षेप को मंजूरी देता है। पहला चरण, यानी फेज़ 0 (Phase 0) को माइक्रो डोजिंग (micro dosing) के रूप में जाना जाता है। इस चरण में, एक दवा की अत्यंत कम, गैर-फार्माकोलॉजिकली सक्रिय खुराक का उपयोग मनुष्यों में एजेंट के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल को परिभाषित करने के लिए किया जाता है। इस चरण का मुख्य लाभ यह है कि इसमें कम समय लगता है, निवेश की बचत होती है, और उचित संसाधनों का उपयोग सक्षम होता है। दूसरी ओर, कोई चिकित्सीय या नैदानिक ​​निष्कर्ष नहीं निकाला जा सकता है।

इसके बाद आता है फेज़ 1 (Phase 1)। इसमें लगभग 20-50 विषय शामिल होते हैं और इसकी अवधि 1 वर्ष होती है। उन्हें स्वस्थ स्वयंसेवकों या स्वयंसेवक रोगियों की आवश्यकता होती है, दवा के वर्ग और उसकी सुरक्षा के अनुसार। उद्देश्य फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स होते हैं।

फेज़ 2 (Phase 2) तब होता है जब फेज़ 1 सफलतापूर्वक क्लियर हो जाता है। इसमें, लगभग 50-300 विषयों की आवश्यकता होती है और इसकी अवधि आमतौर पर 2-3 वर्ष होती है। इस चरण में आवश्यक स्वयंसेवक रोगी होते हैं। इन ट्रायलों में विशिष्ट समावेशन और बहिष्करण मानदंड होते हैं। उद्देश्य फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक खुराक-श्रेणी और चिकित्सीय प्रभावकारिता होते हैं।

फेज़ 3 (Phase 3) फेज़ 2 के अनुमोदित होने के बाद होता है। यह यादृच्छिक डबल-ब्लाइंड होता है। इसमें लगभग 250-1000+ विषय शामिल होते हैं जो रोगी होते हैं। फेज़ 2 एक महत्वपूर्ण पैमाने पर प्रभावकारिता और सुरक्षा, मौजूदा दवाओं के साथ तुलना, विभिन्न दवा इंटरैक्शन और दवा के उपयोग के लिए दिशानिर्देशों पर केंद्रित है।

यदि चरण 3 के परिणाम अपेक्षाओं को पूरा करते हैं, तो नए एजेंट के विपणन की अनुमति के लिए आवेदन किया जाता है। विपणन अनुमोदन के लिए ड्रग नियामक प्राधिकरण को एक नई दवा आवेदन (NDA) प्रस्तुत करना आवश्यक है। आवेदन में, अक्सर सैकड़ों खंडों में, समीक्षाधीन दवा से संबंधित सभी प्री-क्लिनिकल और क्लिनिकल डेटा और पैकेज इंसर्ट की पूर्ण रिपोर्ट शामिल होती है। औसत मानक अनुमोदन समय 12.9 महीने है।

फेज़ 4 (Phase 4) में अनुमानित विषय संख्या 2000-10000+ होती है। यह लाइसेंस के बाद का अध्ययन है। सुरक्षा और प्रभावकारिता के लिए निगरानी की जाती है। इसका असामान्य और दीर्घकालिक प्रतिकूल प्रभावों और विपणन अध्ययनों के साथ-साथ अतिरिक्त संकेतों के साथ फार्माको-आर्थिक अध्ययनों के लिए परीक्षण किया जाता है।

अंतिम और अंतिम चरण फेज़ 5 (Phase 5) है। फेज़ 5 अध्ययनों, या प्रभावशीलता (effectiveness) अनुसंधान का ध्यान यह निर्धारित करने पर है कि चिकित्सीय प्रभाव दिन-प्रतिदिन के नैदानिक ​​अभ्यास में महसूस किया जाता है या नहीं। आम तौर पर, फेज़ 5 अनुसंधान को क्षेत्र अनुसंधान (field research) या समुदाय-आधारित अनुसंधान (community-based research) माना जाता है और इसे बड़े नमूने और विशिष्ट और कुछ परिवर्तनीय नैदानिक ​​संदर्भों के तहत हस्तक्षेप के सामान्यीकरण का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किया गया है।

गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया का मामला

डॉ. ऋषा नाहर को संदर्भित मामलों में से एक पांच वर्षीय लड़के का था जो गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया (ataxia telangiectasia) नामक एक दुर्लभ, न्यूरोडिजेनेरेटिव आनुवंशिक विकार से पीड़ित था। दो साल पहले, आणविक आनुवंशिक अनुक्रमण ने एटीएम (ATM) जीन में एक नया समरूपी रोगजनक स्टॉप/टर्मिनेटिंग (stop/ terminating) वैरिएंट (c.140C>G; p.Ser47Ter) की पहचान की थी, जिससे उसमें गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया के नैदानिक ​​निदान की पुष्टि हुई थी।बच्चे का बड़ा भाई, जो भी गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया से पीड़ित था, गंभीर आवर्तक फेफड़ों के संक्रमण के कारण पांच साल की उम्र में निधन हो गया था। लड़के के माता-पिता ने मैपमायजिनोम के जेनेटिक काउंसलिंग क्लिनिक का दौरा किया, क्योंकि वे जानना चाहते थे कि क्या इस स्थिति के लिए कोई नया उपचार या इलाज है।

गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया (Ataxia telangiectasia) मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों, जिसमें सेरिबैलम भी शामिल है, को प्रभावित करता है, जिससे गति और समन्वय में कठिनाई होती है। यह प्रतिरक्षा प्रणाली को कमजोर करता है, जिससे संक्रमणों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ती है और यह टूटे हुए डीएनए की मरम्मत को रोकता है, जिससे कैंसर का खतरा बढ़ जाता है।

हमने इस बच्चे की मदद करने वाले विभिन्न क्लिनिकल ​​ट्रायल की समीक्षा की। चूंकि आनुवंशिक रोगों के लिए लक्षित उपचारों की संख्या बढ़ रही है, इसलिए सबसे महत्वपूर्ण समावेशन मानदंडों में से एक आनुवंशिक परीक्षण द्वारा रोग निदान की पुष्टि है जो कारण आणविक आनुवंशिक दोषों को प्रकट करता है। इनमें से कुछ उपचारों में छोटे अणु रीड-थ्रू यौगिक (जैसे PTC124, RTC13, RTC204, RTC219, GJ071, GJ072) शामिल हैं जो उन रोगियों के लिए सबसे प्रभावी माने जाते हैं जिनमें नॉन-सेंस (non-sense) या स्टॉप (stop) म्यूटेशन होता है।

जेनेटिक काउंसलिंग सत्र के दौरान, माता-पिता को चल रहे विभिन्न प्रकार के क्लिनिकल ​​ट्रायल की प्रकृति को समझाया गया और सफल ट्रायलों का सारांश प्रदान किया गया जिन्होंने आशा दिखाई। बाल रोग विशेषज्ञ इम्यूनोलॉजिस्ट और बाल रोग विशेषज्ञ पल्मोनोलॉजिस्ट (आवर्तक संक्रमणों, इम्यूनोडेफिशियेंसी आईवीआईजी रिप्लेसमेंट थेरेपी के मूल्यांकन के मद्देनजर) को उचित रेफरल किए गए। माता-पिता को दुनिया भर में विभिन्न सहायता समूहों के बारे में भी जानकारी दी गई जो गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया से पीड़ित रोगियों की मदद करते हैं। परिवार के साथ संक्षिप्त सत्र के बाद, हमने कुछ चल रहे क्लिनिकल ​​ट्रायल के अनुसंधान प्रमुखों तक पहुंचने का कार्य किया, उन्हें एक नैदानिक ​​मामले का सारांश प्रदान किया।

आदर्श रूप से, कोई उम्मीद करेगा कि ऐसे बच्चों का चरण 3 या चरण 4 के ट्रायल में सफल नामांकन होगा, जिसका उद्देश्य संबंधित न्यूरोडिजेनरेशन और कैंसर को रोकना है जो आमतौर पर गतिभंग टेलींगिएक्टेसिया से जुड़े होते हैं।

विशेषज्ञ से

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